І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

АДВАГРАФ

ADVAGRAF

Склад:

діюча речовина: такролімус; 1 таблетка містить такролімусу – 3 мг .

Фармакотерапевтична група

Імуносупресант. Інгібітор кальциневрину.

Показання

Попередження і лікування відторгнення алотрансплантата печінки, нирки у дорослих пацієнтів.

Лікування відторгнення алотрансплантата, резистентного до стандартних режимів імуносупресивної терапії.

Протипоказання

Гіпер чутливість до такролімусу, інших макролідів або до будь-якої з допоміжних речовин.

Спосіб застосування та дози

Адваграф – пероральна форма такролімусу для прийому один раз на день. Терапія Адваграфом вимагає ретельного контролю з боку персоналу, що володіє відповідною кваліфікацією і має в розпорядженні необхідне обладнання. Цей препарат можуть призначати тільки лікарі, що мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів з пересадженими органами.

Спосіб застосування

Пероральну добову дозу Адваграфу рекомендується приймати вранці один раз на день. Прийом капсул Адваграфу пролонгованої дії здійснюється відразу після того, як їх виймуть із блістера. Пацієнтів слід попередити про наявність в упаковці вологопоглинача (пакетика із силікагелем), що не призначений для прийому. Капсули рекомендується запивати рідиною (переважно, водою). Для досягнення максимальної абсорбції Адваграф рекомендується приймати на порожній шлунок: за 1 годину або через 2-3 години після прийому їжі. Пропущену дозу необхідно прийняти якнайшвидше, бажано в той же день; не слід приймати подвійну дозу наступного ранку.

Тривалість прийому препарату

Для профілактики відторгнення трансплантата стан імуносупресії необхідно підтримувати постійно; отже, тривалість терапії необмежена.  

Рекомендації з дозування

Трансплантація нирки

Профілактика відторгнення трансплантата

Пероральну терапію Адваграфом слід починати з добової дози 0,20-0,30 мг/кг один раз на день вранці. Прийом препарату починають протягом 24 годин після трансплантації.

Трансплантація печінки

Профілактика відторгнення трансплантата

Пероральну терапію Адваграфом слід починати з добової дози 0,10-0,20 мг/кг один раз на день вранці. Прийом препарату починають через 12-18 годин після трансплантації.

Коригування доз у пост трансплантаційний період

З часом після трансплантації нирки або печінки дози Адваграфу звичайно знижують. У деяких випадках можлива відміна супутніх імунодепресантів, тобто перехід на моно терапію Адваграфом. Поліпшення стану пацієнта може змінити фармакокінетику такролімусу і вимагати додаткового коригування доз Адваграфу.

Лікування відторгнення трансплантата

З метою купірування відторгнення трансплантата рекомендуються наступні підходи: підвищення дози такролімусу, посилення терапії кортикостероїдами, короткі курси терапії моно-/поліклональними антитілами. При виникненні ознак токсичності такролімусу (наприклад, виражені небажані реакції) може бути потрібним зниження доз Адваграфу. Інформація про перехід з циклоспорину на Адваграф міститься в розділі «Конверсія (перехід) з циклоспорину на Адваграф».

Конверсія (перехід) із Прографу на Адваграф

Якщо пацієнтів після алотрансплантації, що приймають Програф двічі на день, необхідно перевести на прийом Адваграфу один раз на день, співвідношення добових доз у період переходу повинно становити 1:1 (мг: мг). Адваграф рекомендується приймати вранці. Після переходу на Адваграф необхідно контролю вати мінімальні (С₀) рівні такролімусу в крові і здійснювати корекцію дози препарату для підтримки системної експозиції такролімусу на колишньому рівні.  

Трансплантація нирки і печінки

При переході з інших імунодепресантів на Адваграф лікування слід починати з початкових пероральних доз, описаних вище у розділі «Профілактика відторгнення трансплантата» при трансплантації нирки і печінки.

Трансплантація серця

При переході на терапію Адваграфом у дорослих пацієнтів початкова пероральна добова доза препарату становить 0,15 мг/кг один раз на день вранці.

Пересадження інших органів

Клінічний досвід застосування Адваграфу для лікування пацієнтів після пересадження легені, підшлункової залози, кишечнику відсутній. Однак такролімус (Програф) застосовується у пацієнтів із трансплантатами легені в початковій пероральній дозі 0,10-0,15 мг/кг/добу, після трансплантації підшлункової залози - в початковій пероральній дозі 0,2 мг/кг/добу, після трансплантації кишечнику – в початковій пероральній дозі 0,3 мг/кг/добу.

Конверсія (перехід) з циклоспорину на Адваграф

При переході з циклоспорину на Адваграф слід бути обережними. Лікування Адваграфом рекомендується розпочинати після визначення концентрацій циклоспорину в крові й оцінки клінічного стану пацієнта. Конверсію слід відкласти за наявності підвищених рівнів циклоспорину в крові. На практиці терапія такролімусом починається через 12-24 години після припинення прийому циклоспорину. Після переходу рекомендується контролю вати рівні циклоспорину в крові, оскільки можливо уповільнення кліренсу циклоспорину.

Коригування   доз в окремих категорій пацієнтів

Пацієнти з печінковою дисфункцією

У пацієнтів з важкою печінковою дисфункцією для підтримки мінімальних (C₀) рівнів такролімусу в крові   в межах рекомендованого терапевтичного діапазону може знадобитися зниження дози Адваграфу.  

Пацієнти з нирковою дисфункцією

Через те що ниркова функція   не впливає на фармакокінетику такролімусу, необхідність у коригуванні доз відсутня. Однак у зв'язку з нефротоксичним потенціалом такролімусу рекомендується ретельно моні торувати ниркову функцію (включаючи визначення концентрації сироваткового креатині ну, розрахунок кліренсу креатині ну і контроль над кількістю сечі, що виділяється).

Раса

У чорношкірих пацієнтів для досягнення аналогічних мінімальних (C₀) рівнів такролімусу в крові можуть знадобитися вищі дози препарату, ніж у пацієнтів білої раси.

Стать

Відомості про те, що чоловікам і жінкам потрібні різні дози препарату для досягнення однакових мінімальних (C₀) концентрацій такролімусу в крові, відсутні.

Пацієнти літнього віку

Відомості про те, що пацієнтам літнього віку потрібні особливі дози Адваграфу, відсутні.

Побічні реакції

У зв'язку з особливостями основного захворювання і великою кількістю лікарських препаратів, що застосовуються одночасно після трансплантації, профіль небажаних явищ імунодепресантів точно встановити складно.

Багато з небажаних явищ, наведених нижче, оборотні і/або зменшуються при зниженні дози. У рамках кожної частотної групи небажані явища наведені в порядку спадної серйозності. Небажані явища, класифіковані по органах і системам, перераховані нижче в порядку спадної частоти виявлення: дуже часті (> 1/10), часті (від >  1/100 до < 1/10), нечасті (від > 1/1000 до < 1/100), поодинокі (від > 1/10 000 до < 1/10 000), рідкіcні (< 1/10 000), невідомі (для встановлення частоти яких даних недостатньо).

Передозування

Відомості про передозування обмежені. Повідомлялося про кілька епізодів випадкових передозувань у пацієнтів, що приймали такролімус. Симптоми включали тремор, головний біль, нудоту, блювання, інфекції, кропив’янку, летаргійний стан, підвищений вміст азоту сечовини в крові, сироваткового креатині ну й аланін амінотрансфер ази.

Нині антидотів до такролімусу не існує. У разі передозування необхідно вжити стандартних заходів і проводити симптоматичне лікування.

З огляду на високу молекулярну вагу такролімусу, погану розчинність у воді і виражене зв'язування з еритроцитами і білками плазми, діаліз неефективний. В окремих пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У разі перорального передозування можуть бути ефективні промивання шлунка і/або застосування адсорбентів (наприклад, активованого вугілля), якщо ці заходи розпочати незабаром після прийому препарату.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Вагітність

Результати до клінічних досліджень і досліджень, проведених на людях, показують, що препарат може проникати через плаценту. Є повідомлення про передчасні пологи (< 37 тижнів), а також випадки гіперкаліємії, що спонтанно   зникали, у немовлят (8 із 111 (7,2%) немовлят). Через те що безпека застосування такролімусу у вагітних жінок не встановлена в достатньому ступені, не слід призначати цей препарат вагітним жінкам, за винятком випадків, коли очікувана користь від лікування перевищує потенційний ризик для плода. З метою виявлення потенційних небажаних реакцій такролімусу рекомендується контролю вати стан немовлят, матері яких під час вагітності приймали такролімус (зокрема, звернути увагу на ниркову функцію).

Період лактації

Згідно з клінічним досвідом, такролімус проникає в грудне молоко. Через те що виключити несприятливий вплив такролімусу на немовля неможливо, жінкам, що приймають Адваграф, слід утриматися від годування груддю.

Діти.  Дані щодо застосування препарату у дітей відсутні.

Особливості застосування

Досвід лікування пацієнтів, що не відносяться до білої раси, а також пацієнтів з високим імунологічним ризиком (тобто при повторній трансплантації, високому титрі панельних реактивних антитіл [PRA]), обмежений. Клінічні дані щодо застосування Адваграфу при гострому відторгненні, рефрактерному до терапії іншими імунодепресантами у дорослих пацієнтів, відсутні.

На сьогодні немає клінічних даних з застосування Адваграфу з метою профілактики відторгнення трансплантата при пересадженні серця й у дитячому віці.

У початковому пост трансплантаційному періоді слід проводити регулярний моніторинг наступних параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний статус і стан зору, рівень глікемії натще, концентрація електролітів (особливо калію), показники печінкової і ниркової функції, гематологічні показники, коагулограма, рівень протеїнемії. За наявності клінічно значимих змін, необхідна корекція імуносупресивної терапії.

При застосуванні Адваграфу слід уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), а також інших рослинних засобів, що можуть викликати зниження (зміну) концентрації такролімусу в крові і вплинути на клінічний ефект Адваграфу.

При діареї рівні такролімусу в крові можуть значно змінюватися; з появою діареї потрібен ретельний моніторинг концентрацій такролімусу в крові.

Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу, а також бути обережними при лікуванні такролімусом пацієнтів, що раніше одержували циклоспорин (див. розділ «Рекомендації щодо конверсії (переходу) з циклоспорину на Адваграф»).