І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

АЛІМТА

Склад:

діюча речовина: 1 флакон містить 100 мг пеметрекседу, у вигляді пеметрекседу динатрія гептагідрату;

допоміжні речовини: маніт (Е-421), кислота хлористоводнева розведена, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій, азот.

Лікарська форма.

Ліофілізат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.

Показання.

Злоякісна мезотеліома плеври:

Алімта у комбінації з цисплатином показана для лікування пацієнтів зі злоякісною нерезектабельною плевральною мезотеліомою.

Недрібноклітинний рак легенів:

Алімта у комбінації з цисплатином показана для лікування хворих на місцево розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів у першій лінії хіміотерапії.

Алімта як монотерапія показана для лікування хворих на місцево розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів у другій лінії хіміотерапії.

Протипоказання.

Пеметрексед протипоказаний пацієнтам з відомою підвищеною чутливістю до пеметрекседу або до будь-якого компонента препарату.  Супутнє застосування вакцини проти жовтої лихоманки.

Спосіб застосування та дози.

Пеметрексед вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин.  Препарат слід застосовувати під контролем кваліфікованого спеціаліста з досвідом лікування протипухлинними препаратами.

Злоякісна плевральна мезотеліома

Застосування у комбінації з цисплатином

Дорослі: рекомендована доза пеметрекседу становить 500 мг/м² у вигляді внутрішньовенної інфузії у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендована  доза  цисплатину  становить  75 мг/м² у вигляді інфузії приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії пеметрекседу у перший день кожного 21-денного циклу. Гідратацію пацієнта слід проводити до або/та після введення цисплатину.

Недрібноклітинний рак легенів (NSCLC)

Застосування у монотерапії

Дорослі: рекомендована доза пеметрекседу становить  500 мг/м² у вигляді внутрішньовенної інфузії в перший день кожного 21-денного циклу.

Застосування у комбінації з цисплатином

Дорослі: рекомендована доза пеметрекседу становить 500 мг/м² у вигляді внутрішньовенної інфузії у перший день кожного 21-денного циклу.  Рекомендована  доза  цисплатину  становить 75 мг/м² у вигляді інфузії приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії пеметрекседу у перший день кожного 21-денного циклу. Гідратацію пацієнта слід проводити до або/та після введення цисплатину.

Режим премедикації

У пацієнтів, які не отримували попередню терапію кортикостероїдами, відзначалися висипання на шкірі. Попередня терапія дексаметазоном (або його еквівалентом) знижує частоту та тяжкість шкірних  реакцій.  У  клінічних  дослідженнях  дексаметазон  застосовували  у  дозі  4  мг  перорально 2 рази на добу за 1 добу до призначення пеметрекседу, у добу його призначення та у добу після його застосування.

Для зменшення токсичності пацієнтові слід щоденно приймати препарати фолієвої кислоти або мультивітаміни, які містять фолієву кислоту. Протягом семиденного періоду перед першою дозою пеметрекседу слід прийняти не менше 5 добових доз фолієвої кислоти, прийом слід продовжувати протягом усього курсу терапії та протягом 21 дня після введення останньої дози пеметрекседу.  Пацієнти також мають отримувати вітамін В₁₂ внутрішньом’язово 1 раз на добу протягом тижня перед першою дозою пеметрекседу та кожні 3 цикли після цього. Наступні ін’єкції вітаміну В₁₂ можна проводити у день введення пеметрекседу. У клінічних дослідженнях застосовували фолієву кислоту у дозі 350-1000 мкг, а доза   вітаміну  В₁₂  дорівнювала 1000 мкг.  Зазвичай   застосовували  фолієву кислоту  у  дозі 400 мкг.  

Інструкції щодо застосування

Підготовка до внутрішньовенної інфузії

1. Користуватися відповідною асептичною технікою під час розчинення  та подальшого розведення пеметрекседу для внутрішньовенної інфузії.

2.  Розрахувати  дозу  та  необхідну  кількість  флаконів  пеметрекседу.  Кожен  флакон   містить

100 мг пеметрекседу. Флакон містить надлишок пеметрекседу для забезпечення необхідного об’єму.  

3. Перед введенням розчинити вміст 100 мг флакона за допомогою 4,2 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів) для отримання розчину, який містить 25 мг/мл пеметрекседу. Обережно струсити кожен флакон до повного розчинення порошку. Отриманий розчин прозорий з кольором від безбарвного до жовтого або зелено-жовтого без сторонніх включень. НЕОБХІДНЕ ПОДАЛЬШЕ РОЗВЕДЕННЯ.

4. Необхідний   об’єм  розведеного  розчину пеметрекседу  далі  слід  розвести до 100 мл за допомогою 0,9 % розчину натрію хлориду (без консервантів) і вводити внутрішньовенно протягом  10 хвилин.

5. Препарати для внутрішньовенного введення необхідно перевіряти візуально для виявлення твердих частинок і знебарвлення перед введенням.

6. Оскільки пеметрексед і рекомендований розчинник не містять протимікробних консервантів, розчинений розчин і розчин для інфузій слід застосовувати негайно.

Хімічна та фізична стабільність розчиненого розчину та розчину для інфузій пеметрекседу спостерігалася протягом 24 годин після розчинення оригінального флакона за умови зберігання при контрольованій кімнатній температурі 20-25 °C. Невикористаний препарат підлягає знищенню.

Лабораторний моніторинг і рекомендації щодо зниження дози

Моніторинг: у пацієнтів, які отримують Алімту, перед кожною дозою рекомендовано перевіряти загальний аналіз крові та тромбоцити. Для оцінки функції печінки та нирок необхідно періодично проводити біохімічні аналізи  крові.

Абсолютна  кількість  нейтрофілів  (ANC)  мають  становити ³ 1500 клітин/мм³, а тромбоцитів –

³ 100000 клітин/мм³ перед запланованим проведенням будь-якого циклу.

Побічні реакції.

ДАНІ КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

Нижче наведена таблиця, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5 % серед 168 пацієнтів з мезотеліомою, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином з пеметрекседом та 163 пацієнти з мезотеліомою, відібраних випадковим шляхом для монотерапії цисплатином. В обох терапевтичних групах пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В₁₂ у повному обсязі.

Таблиця 

Системи органів	Частота		Симптоми*	Пеметрексед/ цисплатин (N=168)		Цисплатин (N=163)
				Токсичність будь-якого ступеня (%)	Токсичність ІІІ-ІV ступеня (%)	Токсичність будь-якого ступеня (%)	Токсичність ІІІ-ІV  ступеня (%)
Порушення з боку кровоносної і  лімфатичної систем	Дуже часто		Нейтропенія/гра-нулоцитопенія	56	23,2	13,5	3,1
			Лейкоцитопенія	53	14,9	16,6	0,6
			Зниження рівня гемоглобіну	26,2	4,2	10,4	0
			Зниження рівня тромбоцитів	23,2	5,4	8,6	0
Офтальмологічні порушення	Часто		Кон’юнктивіт	5,4	0	0,6	0
Порушення з боку травного тракту	Дуже часто		Нудота	82,1	11,9	76,7	5,5
			Блювання	56,5	10,7	49,7	4,3
			Стоматит/фарингіт	23,2	3	6,1	0
			Анорексія	20,2	1,2	14,1	0,6
			Діарея	16,7	3,6	8	0
			Запор	11,9	0,6	7,4	0,6
	Часто		Диспепсія	5,4	0,6	0,6	0
Загальні розлади	Дуже часто		Підвищена втомлюваність	47,6	10,1	42,3	9,2
Порушення метаболізму  і харчування	Часто		Зневоднення	6,5	4,2	0,6	0,6
Порушення з боку  нервової системи	Дуже часто		Сенсорна нейропатія	10,1	0	9,8	0,6
	Часто		Порушення смакових відчуттів	7,7	0	6,1	0
Ниркоючає підвищення АСАТ, підвищення АЛАТ, інфекцію, фебрильну нейтропенію, підвищений креатинін, пірексію, дегідратацію, кон’юнктивіт.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в < 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає: підвищення ГГТ, загрудинний біль, аритмію, рухову нейропатію.

Клінічно значуща токсичність стосовно статі була однакова в усіх популяціях пацієнтів, які приймали  пеметрексед із цисплатином.

Про серйозні серцево-судинні випадки, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, транзиторну ішемічну атаку повідомлялося нечасто протягом клінічних досліджень пеметрекседу, зазвичай у випадках комбінації з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких дані випадки були зареєстровані, мали попередні кардіоваскулярні фактори ризику.

Про випадки потенційно серйозних гепатитів повідомлялося рідко.

Про випадки панцитопенії повідомлялося нечасто протягом клінічних досліджень пеметрекседу.

Протягом клінічних досліджень про випадки колітів (включаючи кишкові та ректальні кровотечі, іноді летальні, кишкові перфорації, кишкові некрози та запалення сліпої кишки) повідомлялося нечасто у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом.

Протягом постмаркетингових досліджень пеметрекседу повідомлялося про наступні побічні реакції:

Про випадки гострої ниркової недостатності повідомлялося як при монотерапії пеметрекседом, так і в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами.

Випадки радіаційної пневмонії були зареєстровані у пацієнтів, які отримували раніше радіаційну терапію.

Випадки відміни радіаційної терапії були зареєстровані у пацієнтів, які раніше її отримували.

Про випадки гострої ниркової недостатності повідомлялося як при монотерапії пеметрекседом, так і у комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами.

Випадки радіаційної пневмонії були зареєстровані у пацієнтів, які отримували раніше радіаційну терапію.

Випадки відміни радіаційної терапії були зареєстровані у пацієнтів, які раніше її отримували.

Протягом клінічних досліджень про випадки інтерстиціальної пневмонії з респіраторною недостатністю, іноді летальною, у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом, повідомлялося нечасто.

Про випадки набряків повідомлялося рідко.

Про випадки езофагіту/радіаційного езофагіту повідомлялося нечасто протягом клінічних досліджень.

Зареєстровані окремі повідомлення про бульозні зміни шкіри, що включали синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Були зареєстровані випадки периферичної ішемії, що іноді призводила до некрозу кінцівки.

Передозування.

Симптоми: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, мукозит і висипання. Передбачувані ускладнення при передозуванні включають пригнічення функції кісткового мозку, що виявляється як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Більше того, може зустрічатися інфекція з пропасницею та без неї, діарея та мукозит.

Лікування: необхідно вживати допоміжних заходів за вибором лікаря. Для уникнення передозування пеметрекседу слід зважено застосовувати лейковорин або стимулятори тимідину.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Слід уникати призначення пеметрекседу  вагітним жінкам через потенційний ризик для плода.  Експериментальні досліди на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність у вигляді уроджених дефектів та інших впливів на розвиток плода, хід гестації або пери- та постнатальний розвиток. Невідомо, чи виділяється пеметрексед у грудне молоко, тому слід припинити годування груддю під час лікування препаратом.

Діти.  

Пеметрексед не рекомендований для застосування дітям, оскільки його ефективність і безпека у цій групі пацієнтів не визначені.

Особливості застосування.

Пеметрексед може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється у вигляді нейтропенії, тромбоцитопенії, анемії (або панцитопенії); мієлосупресія зазвичай є проявом, який лімітує дозу. У дослідженні мезотеліоми фази 3 спостерігалися низька загальна токсичність і зниження гематологічної і негематологічної токсичності ІІІ/IV ступеня, такої як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією ІІІ/IV ступеня, якщо попередньо застосовувалися фолієва кислота та вітамін В₁₂. Тому пацієнтів, які отримують терапію пеметрекседом, слід проінформувати про необхідність прийому фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂ як профілактичного заходу для зменшення токсичності, пов’язаної з терапією.  

Реакції з боку шкіри спостерігалися у пацієнтів, які не отримували кортикостероїди. Попереднє лікування дексаметазоном (або еквівалентом) може зменшувати кількість випадків і серйозність шкірних реакцій.

Пеметрексед переважно виводиться нирками у незміненому вигляді. Клінічний досвід застосування препарату серед пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв обмежений, тому таким пацієнтам не слід застосовувати пеметрексед.

Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості рекомендовано уникати прийому нестероїдних протизапальних препаратів, таких як  ібупрофен та  аспірин  (>1,3 г/добу) протягом 2 днів перед застосуванням пеметрекседу, у день його застосування та протягом 2 днів після цього. Всім пацієнтам, яким призначена терапія пеметрекседом, слід уникати прийому  нестероїдних протизапальних засобів з тривалим періодом напіввиведення, протягом 5 днів до лікування, у день його застосування та протягом 2 днів після призначення пеметрекседу.

Серйозні ниркові розлади, у тому числі гостра ниркова недостатність, спостерігалися як при монотерапії пеметрекседом, так і в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких виникали дані розлади, мали підвищений фактор ризику щодо  виникнення  ниркових розладів, у тому числі зневоднення, артеріальної гіпертензії або цукрового діабету.

Вплив на пеметрексед порожнинних рідин, таких як плевральний випіт та асцит, невідомий. Перед призначенням пеметрекседу пацієнтам зі значним об’ємом порожнинної рідини необхідно розглянути питання про дренування.

Спостерігалося серйозне зневоднення, пов’язане зі шлунково-кишковою токсичністю пеметрекседу у комбінації з цисплатином. Тому пацієнтам слід отримувати адекватну протиблювальну терапію та відповідну гідратацію до та/або після лікування.

Серйозні кардіоваскулярні випадки, включаючи інфаркт міокарда, та цереброваскулярні порушення нечасто спостерігали протягом клінічних досліджень пеметрекседу, зазвичай коли призначалася комбінація пеметрекседу з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких дані випадки були зареєстровані, мали попередні кардіоваскулярні фактори ризику.

Пеметрексед може спричинити генетичні порушення. Статево зрілим чоловікам не рекомендується планувати народження  дітей  протягом  лікування  пеметрекседом  та  протягом

6 місяців після терапії. Рекомендується вживати заходи контрацепції або утримуватись від статевих контактів. Зважаючи на властивість пеметрекседу спричиняти необоротне безпліддя, чоловікам рекомендується  вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Жінкам, які можуть завагітніти, слід вживати ефективні заходи контрацепції протягом лікування пеметрекседом.

Випадки радіаційних пневмонітів спостерігалися у пацієнтів, які отримували радіаційну терапію перед, протягом або після застосування пеметрекседу. Таким пацієнтам слід приділити увагу та з обережністю використовувати радіочутливі агенти. Іноді спостерігалася необхідність відміни радіаційної терапії у пацієнтів, які отримували її раніше.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилося. Однак повідомлялося, що пеметрексед може спричиняти підвищену втомлюваність, тому пацієнтам слід бути уважними під час керування автомобілем або іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Пеметрексед виводиться переважно нирками у незміненому вигляді як наслідок клубочкової фільтрації та тубулярної секреції. Супутнє застосування нефротоксичних препаратів та/або речовин, які виводяться на зразок тубулярної секреції, може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу.  

У пацієнтів з непорушеною нирковою функцією (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв), високі дози нестероїдних протизапальних  препаратів (таких як ібупрофен > 1600 мг/добу) та аспірину у великих дозах (≥ 1,3 г/добу) можуть знижувати виведення пеметрекседу та підвищувати виникнення побічних реакцій. Тому слід уважно призначати високі дози нестероїдних протизапальних препаратів або аспірину, разом з пеметрекседом пацієнтам з непорушеною нирковою функцією (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв). Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 45-79 мл/хв) супутнє призначення  пеметрекседу з нестероїдними протизапальними препаратами (як ібупрофен) або аспірину у високих дозах слід уникати протягом 2 днів перед застосуванням пеметрекседу, у день його застосування та протягом 2 днів після цього.

Якщо відсутні дані відносно потенційної взаємодії з нестероїдними протизапальними препаратами, які мають довгий період напіврозпаду, наприклад, таких як піроксикам або рофекоксиб, слід уникати супутнього призначення з пеметрекседом протягом 5 днів перед застосуванням пеметрекседу, у день його застосування та протягом 2 днів після цього.

Результати досліджень in vitro з мікросомами печінки людини дають можливість припустити, що пеметрексед не здійснює клінічно значуще інгібування кліренсу, які метаболізуються за допомогою CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 і CYP1A2.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізат від білого до світло-жовтого або зелено-жовтого кольору.

Несумісність.

Пеметрексед несумісний з розчинниками, що містять кальцій, наприклад, розчин Рінгера. Дослідження щодо несумісності пеметрекседу відсутні, тому його не слід змішувати з будь-яким іншими лікарськими засобами в одній ємкості.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі  15 - 25 °C у недоступному для дітей місці.

Приготовлений розчин зберігати при температурі 2 - 8 °C або 15 - 25 °C не більше 24 годин.

Категорія відпуску. За рецептом.