Інструкція для препарату Кадует

Ціна та відгуки

Опис лікарської форми

>Таблетки, покриті плівковою оболонкою, 5 мг + 10 мг: білого кольору, овальні, з одного боку нанесено «Pfizer», з іншого — «CDT» і «051».

>Таблетки, покриті плівковою оболонкою, 10 мг + 10 мг: блакитного кольору, овальні, з одного боку нанесено «Pfizer», з іншого — «CDT» і «101».

Характеристика

Комбінований препарат, який застосовується для лікування поєднаних серцево-судинних захворювань (артеріальної гіпертензії/стенокардії та дисліпідемії).

Фармакологічна дія

Фармакологічна дія - гіполіпідемічна, антигіпертензивна, антиангінальна .

Фармакодинаміка

Механізм дії препарату обумовлений дією компонентів, що входять до його складу: амлодипін - похідне дигідропіридину, БКК, а аторвастатин - гіполіпідемічний засіб, інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Амлодипін інгібує струм кальцію через мембрани в гладком'язові клітини та кардіоміоцити. Аторвастатин селективно та конкурентно інгібує ГМГ-КоА-редуктазу, яка каталізує перетворення 3-гідрокси-3-метилглютарилкоензиму А на мевалонову кислоту-попередник стероїдів, включаючи холестерин (Хс).

>Клінічні дослідження у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та дисліпідемією

У дослідженні RESPOND у 1600 пацієнтів із поєднанням артеріальної гіпертензії та дисліпідемії Кадует порівнювали з монотерапією амлодипіном та монотерапією аторвастатином або плацебо. Крім артеріальної гіпертензії та дисліпідемії 15% пацієнтів страждали на цукровий діабет, 22% курили, а у 14% був обтяжений спадковий анамнез серцево-судинних захворювань. Через 8 тижнів терапія комбінованим препаратом у всіх 8 дозах призвела до статистично значущого та дозозалежного зниження сАД та дАТ та рівня Хс-ЛПНГ порівняно з плацебо. За впливом на сАД та дАТ або рівень Хс-ЛПНЩ препарат Кадует суттєво не відрізнявся від монотерапії амлодипіном та аторвастатином.

У дослідженні GEMINI 1220 пацієнтів із поєднанням артеріальної гіпертензії та дисліпідемії отримували амлодипін/аторвастатин протягом 14 тижнів. Включалися пацієнти з неконтрольованою артеріальною гіпертензією (що отримували та не отримували гіпотензивні засоби; пацієнти могли продовжити прийом інших гіпотензивних препаратів, крім БКК, протягом 14-тижневого періоду титрування дози) та нормальним або підвищеним рівнем Хс-ЛПНГ. У всіх пацієнтів були підвищені АТ або рівень Хс-ЛПНГ, а у 62% обидва показники. Лікування препаратом Кадует призвело до зниження сАД та дАТ у середньому на 17,1 та 9,6 мм рт. ст. відповідно та рівня Хс-ЛПНГ у середньому на 32,7%. Контролю АТ і рівня Хс-ЛПНГ вдалося досягти у 58% пацієнтів (критеріями контролю АТ і Хс-ЛПНГ вважали lt; 140/90 мм рт. ст. і lt; 160 мг/дл у пацієнтів з поєднанням артеріальної гіпертензії та дисліпідемії; lt; 140/90 мм. з поєднанням артеріальної гіпертензії і дисліпідемії і ще одним серцево-судинним фактором ризику, але без ІХС або цукрового діабету; Було показано, що зниження АТ і рівня ХС-ЛПНГ вдалося досягти у 65% пацієнтів, які отримували Кадует на початковому етапі терапії з метою лікування артеріальної гіпертензії та дисліпідемії, і у 55–64% пацієнтів, яким був доданий амлодипін з метою корекції АТ (55% пацієнтів, отримували 58% пацієнтів, які отримували аторвастатин до дослідження, та 64% пацієнтів, які не приймали гіполіпідемічні препарати).

>Фармакодинаміка амлодипіну

Амлодипін блокує надходження іонів кальцію через мембрани до гладком'язових клітин міокарда та судин.

Механізм гіпотензивної дії амлодипіну обумовлений прямим розслаблюючим впливом на гладкі м'язи судин. Точний механізм дії амлодипіну при стенокардії остаточно не встановлений, але амлодипін зменшує ішемію наступними двома шляхами:

1. Амлодипін розширює периферичні артеріоли й у такий спосіб знижує ОПСС, тобто. постнавантаження на серці. Так як ЧСС не змінюється, зменшення навантаження на серце призводить до зниження споживання енергії та потреби у кисні.

2. Механізм дії амлодипіну, ймовірно, також включає розширення головних коронарних артерій і коронарних артеріол як в незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда. Їх дилатація збільшує надходження кисню до міокарда у пацієнтів з вазоспастичною стенокардією (стенокардія Принцметалу або варіантна стенокардія) та запобігає розвитку коронарної вазоконстрикції, спричиненої курінням.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією прийом амлодипіну в разовій добовій дозі забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску протягом 24 годин як у положенні лежачи, так і стоячи. Завдяки повільному початку дії амлодипін не викликає гострої гіпотензії.

У пацієнтів зі стенокардією застосування амлодипіну 1 раз на добу збільшує час виконання фізичного навантаження, запобігає розвитку нападу стенокардії та депресії сегмента ST (на 1 мм), знижує частоту нападів стенокардії та кількість таблеток нітрогліцерину, що приймаються.

Амлодипін не надає несприятливого впливу на обмін речовин та ліпіди плазми крові та може використовуватися у пацієнтів з бронхіальною астмою, цукровим діабетом та подагрою.

>Застосування у пацієнтів з ІХС

Ефекти амлодипіну на серцево-судинну захворюваність та смертність, прогресування коронарного атеросклерозу та перебіг атеросклерозу сонних артерій вивчались у дослідженні PREVENT. У цьому дослідженні протягом 3 років спостерігали пацієнтів з ангіографічно підтвердженим коронарним атеросклерозом. У пацієнтів, які отримували амлодипін, було відзначено значне зниження (на 31%) сумарної частоти серцево-судинної смертності, інфаркту міокарда, інсульту, перкутанної транслюмінальної коронарної ангіопластики (ПТКА), аортокоронарного шунтування, госпіталізації з приводу недостатності. Крім того, було зазначено, що амлодипін попереджав прогресуюче потовщення інтимі-медії сонних артерій.

У дослідженні CAMELOT вивчалася ефективність амлодипіну у профілактиці несприятливих наслідків у пацієнтів з ІХС, приблизно половина яких отримувала амлодипін у дозах 5-10 мг, а решта пацієнтів – плацебо у поєднанні зі стандартною терапією. Тривалість терапії становила 2 роки. Терапія амлодипіном супроводжувалася зниженням серцево-судинної смертності, частоти виникнення нефатального інфаркту міокарда, фатального та нефатального інсульту або транзиторних ішемічних атак та інших серйозних серцево-судинних ускладнень - на 31%, госпіталізацій з приводу стенокардії.

>Фармакодинаміка аторвастатину

Аторвастатин - селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, що перетворює ГМГ-КоА на мевалонову кислоту - попередник стероїдів, включаючи Хс. У пацієнтів з гомозиготною та гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несемейними формами гіперхолестеринемії та змішаною дисліпідемією аторвастатин знижує рівні загального Хс, Хс-ЛПНЩ та аполіпопротеїну В (апо-В), а також Хс-ЛПОНП та тригліцер Хс-ЛПЗЩ.

Аторвастатин знижує рівні Хс та ліпопротеїдів у плазмі за рахунок пригнічення ГМГ-КоА-редуктази та синтезу Хс у печінці та збільшення числа печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення та катаболізму ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує утворення ЛПНЩ та кількість частинок ЛПНЩ. Він викликає виражене та стійке підвищення активності ЛПНЩ рецепторів у поєднанні зі сприятливими змінами якості ЛПНЩ частинок. Аторвастатин знижує рівень ХС-ЛПНГ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, яка зазвичай не піддається терапії гіполіпідемічними засобами.

Аторвастатин і деякі його метаболіти є фармакологічно активними у людини. Первинним місцем дії аторвастатину є печінка, де здійснюються синтез Хс і кліренс ЛПНГ. Ступінь зниження рівня Хс-ЛПНГ корелює з дозою препарату більшою мірою, ніж з його системною концентрацією. Дозу підбирають з урахуванням відповіді на лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У клінічному дослідженні, в якому вивчалася дозозалежність ефекту, аторвастатин у дозах 10-80 мг знижував рівень загального Хс (на 30-46%), Хс-ЛПНГ (на 41-61%), апо-В (на 34-50%) та ТГ (на 14-33%). Ці результати були подібними у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несемейними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом. У пацієнтів із ізольованою гіпертригліцеридемією аторвастатин знижує рівні загального Хс, Хс-ЛПНЩ, Хс-ЛПДНЩ, апо-В, ТГ та холестерину ліпопротеїдів невисокої щільності та підвищує рівень Хс-ЛПВЩ. У пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією аторвастатин знижував рівень холестерину ліпопротеїдів проміжної густини.

У пацієнтів з гіперліпопротеїнемією IIa та IIb типів за Фредеріксоном, які брали участь у 24 контрольованих дослідженнях, медіана підвищення рівня Хс-ЛПЗЩ при лікуванні аторвастатином (10-80 мг) склала 5,1-8,7%. Зміни цього не залежали від дози. При аналізі у цих пацієнтів виявили також дозозалежне зниження коефіцієнтів загальний Хс/Хс-ЛПВЩ та Хс-ЛПНЩ/Хс-ЛПЗЩ на 29–44% та 37–55% відповідно.

Ефективність аторвастатину у профілактиці ішемічних наслідків та загальної смертності вивчалася у дослідженні MIRACL. У нього були включені пацієнти з гострим коронарним синдромом (нестабільною стенокардією або інфарктом міокарда без зубця Q), які отримували стандартну терапію, включаючи дієту, у поєднанні з аторвастатином 80 мг на добу або плацебо протягом 16 тижнів (медіана). Лікування аторвастатином призвело до вираженого зниження ризику ішемічних наслідків та летальності на 16%. Ризик повторної госпіталізації щодо стенокардії та підтвердженої ішемії міокарда знизився на 26%. Вплив аторвастатину на ризик ішемічних наслідків та летальності не залежав від вихідного рівня Хс-ЛПНГ і був порівнянним у пацієнтів з інфарктом міокарда без зубця Q та нестабільною стенокардією, чоловіків та жінок, пацієнтів віком до 65 років.

>Профілактика ризику розвитку серцево-судинних захворювань

В Англо-Скандинавському дослідженні серцево-судинних наслідків (ліпідознижувальна гілка, ASCOT-LLA), ефект аторвастатину на фатальні та нефатальні наслідки ІХС (серцево-судинна смертність, госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії) був оцінений у пацієнтів у віці анамнезі та з вихідним рівнем загального холестерину більше 6,5 ммоль/л (251 мг/дл). У всіх пацієнтів також були присутні, як мінімум, 3 серцево-судинні фактори ризику: чоловіча стать, вік старше 55 років, куріння, цукровий діабет, ІХС 1-го функціонального класу в анамнезі, співвідношення рівня загального Хс до рівня Хс-ЛПВЩ більше 6, захворювання периферичних сосудів анамнезі, специфічні зміни на ЕКГ, протеїнурія та альбумінурія. У дослідженні пацієнтам з артеріальною гіпертензією одночасно з гіпотензивною терапією (цільовий АТ lt; 140/90 мм рт. ст. для всіх пацієнтів без цукрового діабету та lt; 130/80 для пацієнтів з цукровим діабетом) призначався аторвастатин у дозі 10 мг на добу або плацебо.

У зв'язку з тим, що за даними проміжного аналізу ефект препарату суттєво перевищував ефект застосування плацебо, було прийнято рішення про дострокове припинення дослідження через 3,3 роки замість 5 років. Аторвастатин суттєво знижував розвиток таких ускладнень:

Істотного зниження загальної та серцево-судинної смертності не відзначалося, хоча спостерігалася позитивна тенденція.

В об'єднаному дослідженні аторвастатину при цукровому діабеті (CARDS) його вплив на фатальні та нефатальні результати серцево-судинних захворювань оцінювали у пацієнтів віком 40-75 років з цукровим діабетом типу 2 без серцево-судинних захворювань в анамнезі та з рівнями ЛПНЩ не більше 4,1 не більше 4,1 6,78 ммоль/л (600 мг/дл). Усі пацієнти мали хоча б один із таких факторів ризику: артеріальна гіпертензія, куріння, ретинопатія, мікро- або макроальбумінурія. Пацієнти отримували аторвастатин 10 мг на добу або плацебо протягом середнього 3,9 років. У зв'язку з тим, що за даними проміжного аналізу ефект препарату суттєво перевищував ефект застосування плацебо, було ухвалено рішення про дострокове завершення дослідження на 2 роки раніше за намічений термін.

Ефект аторвастатину на розвиток серцево-судинних ускладнень наводиться нижче:

>Атеросклероз

У дослідженні зворотного розвитку атеросклерозу при агресивній ліпідознижувальній терапії (REVERSAL) оцінювали ефект аторвастатину (80 мг) та правастатину на коронарний атеросклероз за допомогою внутрішньосудинної ультразвукової ангіографії у пацієнтів з ІХС. Внутрішньосудинне ультразвукове дослідження проводили на початку дослідження та через 18 міс, після закінчення дослідження. У групі аторвастатину середнє зменшення загального обсягу атероми (первинний критерій дослідження) з початку дослідження становило 0,4% (p0,98); рівень Хс-ЛПНГ знизився в середньому до (2,04±0,8) ммоль/л (78,9±30) мг/дл) у порівнянні з початковим рівнем (3,89±0,7) ммоль/л (150±28) мг/дл), при цьому відмічено зниження середнього рівня загального холестерину на 3,0% на 39,1%, збільшення рівня Хс-ЛПЗЩ на 2,9%, а також зниження рівня С-реактивного білка в середньому на 36,4%.

Фармакокінетика

>Всмоктування

Після прийому внутрішньо комбінованого препарату Кадует зареєстровано два виразні піки _Cmax у плазмі. C _max аторвастатину досягалася через 1-2 години, _{амлодипіну} через 6-12 год. амлодипіну-100%, C _max аторвастатину-94%, AUC аторвастатину-105%.

Після їди біодоступність амлодипіну не змінюється (C _max - 105% і AUC - 101% порівняно з показниками натще). Хоча одночасний прийом їжі спричиняв зниження швидкості та ступеня всмоктування аторвастатину при застосуванні препарату Кадует приблизно на 32 та 11% відповідно (З _mах – 68% та AUC – 89%), проте подібні зміни біодоступності були виявлені при використанні одного аторвастатину. При цьому прийом їжі не впливав на рівень зниження рівня холестерину (Хс-ЛПНГ).

Амлодипін добре всмоктується після прийому внутрішньо у терапевтичних дозах, досягаючи _Cmax у крові через 6-12 годин після прийому. Абсолютна біодоступність за розрахунками становить 64-80%. Їда не впливає на всмоктування амлодипіну.

Аторвастатин швидко всмоктується після прийому внутрішньо, C _max досягається через 1-2 год. Ступінь всмоктування та концентрація аторвастатину в плазмі підвищуються пропорційно дозі. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить близько 14%, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази – близько 30%. Низька системна біодоступність обумовлена пресистемним метаболізмом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або метаболізмом (всмоктуванням) при першому проходженні через печінку. Їжа дещо знижує швидкість і ступінь всмоктування (на 25 і 9% відповідно), про що свідчать результати визначення C _max та AUC, проте зниження Хс-ЛПНГ подібне до такого при прийомі аторвастатину натще. Незважаючи на те, що після прийому аторвастатину ввечері його концентрація в плазмі нижче ( _Cmax і AUC менша приблизно на 30%), ніж після прийому вранці, зниження Хс-ЛПНГ не залежить від часу доби, в який приймають препарат.

>Розподіл

V _d амлодипіну дорівнює приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro показали, що циркулюючий амлодипін приблизно на 97,5% зв'язується з білками плазми. C _SS у плазмі досягається через 7–8 днів постійного прийому препарату.

Середній _Vd аторвастатину становить близько 381 л. Зв'язування з білками плазми – не менше 98%. Ставлення вмісту в еритроцитах/плазмі-близько 0,25, тобто. аторвастатин погано проникає у еритроцити.

>Метаболізм

Амлодипін метаболізується у печінці з утворенням неактивних метаболітів.

Аторвастатин значною мірою метаболізується з утворенням орто- і парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окислення. Приблизно 70% зниження активності ГМГ-КоА-редуктази відбувається за рахунок дії активних циркулюючих метаболітів. Результати досліджень in vitro дають підстави припустити, що цитохром P450 CYP3А4 печінки відіграє важливу роль у метаболізмі аторвастатину. На користь цього факту свідчить підвищення концентрації аторвастатину в плазмі людини при одночасному прийомі еритроміцину, який є інгібітором цього ізоферменту. Дослідження>in vitro також показали, що аторвастатин є слабким інгібітором цитохрому P450 CYP3А4. Не зазначено клінічно значущого впливу аторвастатину на концентрацію в плазмі крові терфенадину, який метаболізується головним чином цитохромом P450 CYP3А4, тому малоймовірно, що аторвастатин істотно впливає на фармакокінетику інших субстратів цитохрому P450 CYP3А4.

>Виведення

T _1/2 амлодипіну з плазми крові - близько 35-50 год, що дозволяє призначати препарат 1 раз на добу. 10% незміненого амлодипіну та 60% метаболітів виводяться нирками.

Аторвастатин та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю внаслідок печінкового та/або позапечінкового метаболізму, аторвастатин не піддається вираженій кишково-печінковій рециркуляції. T _1/2 - близько 14 год, при цьому T _1/2 інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази завдяки наявності активних метаболітів становить близько 20-30 год. Після прийому внутрішньо в сечі виявляється менше 2% дози.

>Особливі групи пацієнтів

>Порушення функції печінки.Концентрація аторвастатину в плазмі значно підвищується (З _mах приблизно в 16 разів, AUC приблизно в 11 разів) у пацієнтів з алкогольним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю-див. розділ «Протипоказання»).

>Порушення функції нирок. Концентрації амлодипіну у плазмі залежить від ступеня ниркової недостатності; Амлодипін не виводиться при діалізі.

Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину в плазмі крові, тому корекція дози у пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібна.

Концентрація аторвастатину в плазмі крові у жінок відрізняється (C _max приблизно на 20% вище, a AUC на 10% нижче) від такої у чоловіків, проте клінічно значущих відмінностей впливу препарату на ліпідний обмін у чоловіків та жінок не виявлено.

Літні пацієнти. Час, необхідний для досягнення C _max амлодипіну в плазмі крові, практично не залежить від віку. У людей похилого віку відзначено тенденцію до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до збільшення AUC та T _1/2 . У пацієнтів різних вікових груп із хронічною серцевою недостатністю спостерігалося збільшення AUC та T _1/2 . Переносність амлодипіну в тих самих дозах у літніх і молодих людей однаково хороша.

Концентрації аторвастатину в плазмі у людей віком 65 років і старших (C _max приблизно на 40%, AUC приблизно на 30%), ніж у дорослих пацієнтів молодого віку; відмінностей при оцінці у безпеці, ефективності чи досягненні цілей гіполіпідемічної терапії у людей похилого віку порівняно із загальною популяцією не виявлено.

Показання для застосування. Кадует ^®

Хворим з артеріальною гіпертензією з трьома і більше факторами ризику розвитку серцево-судинних подій (фатальна та нефатальна ІХС, необхідність реваскуляризації, фатальний та нефатальний інфаркт міокарда, інсульт та транзиторна ішемічна атака), з нормальним або помірно підвищеним рівнем Хс.

Препарат застосовується у випадках, коли рекомендується комбінована терапія амлодипіном та невисокими дозами аторвастатину. Можливе поєднання Кадуету з іншими антигіпертензивними та/або антиангінальними засобами.

Кадует застосовується у випадках, коли гіполіпідемічна дієта та інші нефармакологічні методи лікування дисліпідемії виявляються мало-або неефективними.

Протипоказання

підвищена чутливість до амлодипіну та інших похідних дигідропіридину, аторвастатину або будь-якого компонента препарату;

активне захворювання печінки або стійке підвищення активності печінкових ферментів (більш ніж у 3 рази вище за норму) неясної етіології;

виражена артеріальна гіпотензія;

вагітність;

період лактації (грудне вигодовування);

у жінок репродуктивного віку, які не мають адекватних методів контрацепції;

дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені);

>З обережністю

у пацієнтів, які зловживають алкоголем та/або із захворюванням печінки (в анамнезі).

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Кадует протипоказаний під час вагітності, т.к. до складу препарату входить аторвастатин.

Жінки репродуктивного віку під час лікування мають користуватися адекватними методами контрацепції. Препарат можна призначати жінкам репродуктивного віку лише в тому випадку, якщо ймовірність вагітності низька, а пацієнтки поінформовані про можливий ризик для плода.

Кадует протипоказаний під час годування груддю, т.к. до його складу входить аторвастатин. Відомостей про виведення аторвастатину із грудним молоком немає. Враховуючи можливість розвитку небажаних реакцій у немовлят, жінки, які отримують препарат, повинні припинити годування груддю.

Безпека застосування амлодипіну при вагітності та в період годування груддю не встановлена.

Побічні дії

У клінічних дослідженнях безпека амлодипіну та аторвастатину вивчалася у пацієнтів із поєднанням артеріальної гіпертензії та дисліпідемії, при цьому якихось несподіваних небажаних ефектів при комбінованій терапії не зареєстровано.

Небажані ефекти відповідали виявленим раніше при лікуванні амлодипіном та/або аторвастатином. У цілому нині переносимість комбінованої терапії була хорошої. Більшість небажаних ефектів були легко чи помірно вираженими. У контрольованих клінічних дослідженнях через небажані ефекти або відхилення лабораторних показників лікування амлодипіном і аторвастатином було припинено у 5,1% пацієнтів, а плацебо-у 4%.

>Амлодипін

Далі під частотою побічних реакцій розуміється: часто - 1%; нечасто-lt; 1%; рідко-lt; 0,1%; дуже рідко-lt; 0,01%.

>З боку ССС:периферичні набряки (човників і стоп), серцебиття, відчуття жару та припливів крові до шкіри обличчя; нечасто – надмірне зниження артеріального тиску, ортостатична гіпотензія, васкуліт; рідко-розвиток або посилення серцевої недостатності; дуже рідко - порушення ритму серця (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію та мерехтіння передсердь), інфаркт міокарда, біль у грудній клітці, мігрень.

>З боку опорно-рухового апарату: нечасто-артралгія, судоми м'язів, міалгія, біль у спині, артроз; рідко-міастенія.

>З боку ЦНС і периферичної нервової системи: підвищена стомлюваність, запаморочення, біль голови, сонливість; нечасто - нездужання, непритомність, підвищене потовиділення, астенія, гіпестезії, парестезії, периферична нейропатія, тремор, безсоння, лабільність настрою, незвичайні сновидіння, нервозність, депресія, тривога; рідко - судоми, апатія, ажитація; дуже рідко - атаксія, амнезія.

>Стор.