ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АНАФРАНІЛ

Cклад:

діюча речовина: clomipramine;

1 таблетка містить кломіпраміну гідро хлориду 10 мг.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антидепресанти. Неселективні інгібітори зворотного нейронального захоплення моно амінів. 

Показання.

Дорослі.

• Депресивні стани різної етіології, що перебігають з різною симптоматикою:

• ендогенні, реактивні, невротичні, органічні, замасковані, інволюційні форми депресії;

• депресія у хворих на шизофренію і психопатії;

• депресивні синдроми, що виникають у літньому віці; депресивні стани, зумовлені хронічним больовим синдромом або хронічними соматичними захворюваннями;

• депресивні порушення настрою реактивної, невротичної або психопатичної природи.

• Фобії і панічні розлади (напади).

• Обсесивно-компульсивні синдроми.

• Катаплексія, що супроводжує нарколепсію.

• Хронічний больовий синдром (специфічний больовий синдром при раку, нейропатичний та ідіопатичний больові синдроми).

Діти.

• Обсесивно-компульсивні синдроми.

• Нічний енурез (тільки у пацієнтів старше 6 років і за умови виключення органічних причин захворювання).

Дотепер що немає достатніх доказів безпеки та ефективності Анафранілу при лікуванні дітей з депресивними станами різної етіології, фобіями, панічними розладами, катаплексією, що супроводжує нарколепсію, та з хронічним больовим синдромом. Тому Анафраніл не слід застосовувати при цих показаннях дітям.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до кломіпраміну або до будь-яких інших інгредієнтів препарату, перехресна підвищена чутливість до трициклічних антидепресантів групи дибензазепіну.

Анти аритмічні препарати, наприклад гінідин та пропафенон, які потенціюють інгібіцію CYP2D6, не слід призначати у комбінації з трициклічними антидепресантами.

Одночасне застосування інгібіторів МАО, а також період менше 14 днів до і після їх застосування. Протипоказано також одночасне застосування селективних інгібіторів МАО-А оборотної дії, таких як моклобемід.

Нещодавно перенесений інфаркт міокарда.

Уроджений синдром подовженого інтервалу QT.

Анафраніл не слід призначати пацієнтам при:

• гострій інтоксикації депресантами ЦНС (такими як снотворні, аналгетики або психотропні засоби) або алкоголем;

• гострій затримці сечі;

• гострому делірію;

• нелікованій закрито кутовій глаукомі;

• гіпертофії простати з остаточною затримкою сечі;

• пілоростенозі;

• паралітичній кишковій непрохідності.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі.

Дозу препарату підбирають індивідуально, з урахуванням стану пацієнта. Тактика лікування полягає у досягненні оптимального ефекту на тлі застосування найменших доз препарату, а також в обережному їх збільшенні, особливо для пацієнтів літнього віку і дітей, які чутливіші до Анафранілу, ніж пацієнти проміжних вікових груп. Як попередження подовження інтервалу QT та появи серотонінергічної токсичності необхідно притримуватися рекомендованих доз Анафранілу, а у разі необхідності збільшення дози слід робити це з обережністю, особливо коли одночасно пацієнт приймає препарати, які пролонгують інтервал QT.

Депресія, обсесивно-компульсивні синдроми і фобії. Лікування розпочинають з призначення  1 таблетки, вкритої оболонкою, що містить 25 мг кломіпраміну, 2-3 рази на день. Потім протягом 1-го тижня лікування дозу препарату поступово підвищують, наприклад на 25 мг через кожні кілька днів (залежно від переносимості) до досягнення добової дози, що становить 4-6 таблеток по 25 мг. У тяжких випадках добова доза може бути підвищена до максимальної, що дорівнює 250 мг. Після того, як буде досягнуто чітко виражене поліпшення, підбирають підтримуючу дозу препарату, що становить 2-4 таблетки по 25 мг.

Панічні розлади, агорафобія. Лікування розпочинають із застосування 10 мг кломіпраміну на день, можливо у комбінації з препаратом групи бензодіазепінів. Потім, залежно від переносимості Анафранілу, його дозу підвищують до досягнення бажаного ефекту; після цього поступово відміняють препарат групи бензодіазепінів. Необхідна у цих випадках добова доза Анафранілу значною мірою варіює від пацієнта до пацієнта і знаходиться у діапазоні 25-100 мг. За необхідності вона може бути збільшена до 150 мг. Не рекомендується припиняти лікування протягом 6 місяців, підтримуючу дозу на протязі цього періоду слід повільно знижувати.

Катаплексія, що супроводжує нарколепсію. Добова доза Анафранілу дорівнює 25-75 мг.

Хронічні больові синдроми. Дозу Анафранілу слід підбирати індивідуально (10-150 мг на день), з урахуванням супутнього прийому аналгетичних засобів (а також з урахуванням можливості зменшення їх застосування).

Пацієнти літнього віку. Лікування розпочинають із призначення 10 мг на день. Потім поступово, приблизно протягом 10 днів, добову дозу препарату підвищують до оптимального рівня, що становить 30-50 мг, і зберігають її на цьому рівні до закінчення лікування.

Діти.

Обсесивно-компульсивні синдроми: початкова доза – 25 мг на день зі збільшенням в індивідуальному графіку до 3 мг/кг або 100 мг протягом перших 2 тижнів. Доза може бути збільшена протягом наступних кількох тижнів до 3 мг/кг або 200 мг.

Нічний енурез: початкова доза Анафранілу для дітей 6-8 років дорівнює 20-30 мг; для дітей      9-12 років – 1-2 таблетки по 25 мг; для дітей старше 12 років – 1-3 таблетки по 25 мг. Застосування вищих доз показано тим пацієнтам, у яких відсутній клінічний ефект після 1-го тижня лікування. Зазвичай вся добова доза препарату призначається в один прийом після вечері, але у тих випадках, коли мимовільне сечовипускання відмічається у ранні нічні години, частину дози Анафранілу застосовують раніше, о 16-й годині. Після досягнення бажаного ефекту лікування слід продовжити протягом 1-3 місяців, поступово знижуючи дозу Анафранілу.

Дотепер відсутній досвід лікування дітей віком до 6 років.

Немає достатньо підтверджених даних щодо ефективності лікування дітей та підлітків із депресивним статусом різної етіології, фобіями, панічними нападами, катаплексією, що супроводжує нарколепсію, та хронічним больовим синдромом. Таким чином, Анафраніл не призначають дітям із вищезазначеними показниками.

Побічні реакції.

Небажані явища, що виникають, як правило, є слабо вираженими і транзиторними, зникають у ході продовження лікування або після зниження дози Анафранілу. Вони не завжди пов'язані з рівнем активної речовини препарату у плазмі крові або з його дозою. Деякі небажані явища, такі як загальна слабкість, порушення сну, хвилювання, відчуття тривоги, запор, сухість у роті, часто буває важко відрізнити від проявів депресії.

У разі розвитку серйозних побічних реакцій з боку нервової системи або психічного статусу Анафраніл слід відмінити.

Особи літнього віку особливо чутливі до змін з боку нервової, серцево-судинної системи, психічної сфери, а також до антихолінергічної дії Анафранілу. Метаболізм і виведення лікарських засобів у цьому віці можуть уповільнюватися, що призводить до підвищення концентрацій препаратів у плазмі крові навіть при застосуванні середніх терапевтичних доз.

Частота виникнення побічних реакцій оцінюється таким чином: дуже часто (> 1/10); часто (від > 1/100 до < 1/10); нечасто (від > 1/1000 до < 1/100); рідко (від > 1/10000 до < 01/1000), дуже рідко (< 1/10000), включаючи поодинокі випадки.

Психічні розлади:

дуже часто – сонливість, загальна слабкість, занепокоєння, підвищення апетиту;

часто – розгубленість, дезорієнтація, галюцинації (особливо у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів із хворобою Паркінсона), відчуття тривоги, збудження, порушення сну, маніакальний стан, гіпоманіакальний стан, агресивність, порушення пам'яті, деперсоналізація, посилення депресії, порушення концентрації уваги, безсоння, нічні кошмари, позіхання;

нечасто – активація симптомів психозу.

З боку нервової системи:

дуже часто – запаморочення, тремор, головний біль, міоклонус;

часто – делірій, порушення мови, парестезії, м'язова слабкість, підвищення тонусу м'язів; нечасто – судоми, атаксія;

дуже рідко – зміни на електроенцефалограмі, гіперпірексія, екстра пірамідні симптоми (включаючи дискінезію), медикаментозна гарячка, нейролептичний злоякісний синдром.

З боку серцево-судинної системи:

часто – синусова тахікардія, відчуття серцебиття, ортостатична гіпотензія, клінічно незначущі зміни на ЕКГ (наприклад інтервалу ST або зубця Т) у пацієнтів, які не мають захворювань серця; іноді – аритмії, підвищення артеріального тиску;

дуже рідко – порушення внутрішньо серцевої провідності (наприклад розширення комплексу QRS, збільшення інтервалу QT, зміни інтервалу PQ, блокада ніжок пучка Гіса, двонаправлена шлуночкова тахікардія, особливо у пацієнтів із гіпокаліємією).

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто – сухість у роті, запор;

рідко – блювання, дискомфорт у животі, діарея, анорексія, дисгевзія.

З боку гепатобіліарної системи:

часто – підвищення рівня трансаміназ у крові;

дуже рідко – гепатит із жовтяницею чи без неї.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

дуже часто – підвищене потовиділення;

часто – алергічні шкірні реакції (висипання, кропив'янка), фото сенсибілізація, свербіж;

дуже рідко – локальні реакції (тромбофлебіт, лімфангіт, відчуття жару та алергічні шкірні реакції), набряки (місцеві або загальні), випадання волосся.

З боку нирок та сечовидільної системи:

дуже часто – порушення сечовипускання;

дуже рідко – затримка сечі та затримка рідини в організмі.

З боку ендокринної системи та обміну речовин:

дуже часто – збільшення маси тіла, порушення лібідо і потенції; сухість у роті, підвищена пітливість, порушення сечовиділення;

часто – галакторея, збільшення молочних залоз, припливи, мідріаз;

дуже рідко - синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону.

З боку імунної системи:

дуже рідко – алергічний альвеоліт (пневмоніт) з еозинофілією або без неї, системні анафілактичні/анафілактоїдні реакції, включаючи артеріальну гіпотензію.

З боку системи крові та лімфатичної системи:

дуже рідко – лейкопенія, агранулоцит оз, тромбоцит опенія, еозинофілі я, пурпура.

З боку органів чуття: часто – порушення смакових відчуттів, шум у вухах, порушення акомодації, нечіткість зору, мідріаз, глаукома.

Інші. Після раптової відміни або швидкого зниження дози Анафранілу іноді виникають такі симптоми: нудота, блювання, біль у животі, діарея, безсоння, головний біль, дратівливість, відчуття тривоги.

Передозування.

Симптоми і скарги, що розвиваються при передозуванні Анафранілу, прийнятого внутрішньо, схожі на ті, що описані при передозуванні інших трициклічних антидепресантів. Головними ускладненнями є порушення з боку діяльності серця і неврологічні розлади. У дітей випадковий прийом препарату внутрішньо необхідно розцінювати як дуже серйозний випадок, який може мати летальний наслідок, незалежно від прийнятої дози.

Скарги і симптоми. Симптоми зазвичай виникають протягом 4 годин після прийому препарату і досягають максимальної вираженості через 24 години. Внаслідок повільного всмоктування (антихолінергічна дія препарату) тривалість періоду напів виведення і гепатоентеральної рециркуляції активної речовини, період, протягом якого пацієнт залишається у “зоні ризику”, досягає 4-6 днів.

З боку центральної нервової системи: сонливість, ступор, кома, атаксія, занепокоєння, збудження, посилення рефлексів, ригідність м'язів, хореоатетоїдні рухи, судоми. Крім того, можуть спостерігатися симптоми, пов’язані із серотонін овим синдромом (наприклад гіперпірексія, міоклонус, делірій та кома).

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія, тахікардія, аритмія, подовження інтервалу QT та аритмії з двонаправленою шлуночковою тахікардією, порушення внутрішньо серцевої провідності, шок, серцева недостатність; дуже рідко – зупинка серця.

Крім того, можливі пригнічення дихання, ціаноз, блювання, пропасниця, мідріаз, підвищення потовиділення, олігурія або анурія.

Лікування. Специфічного антидоту не існує. Лікування - переважно симптоматичне і підтримуюче.

При підозрі на передозування Анафранілу, особливо у дітей, пацієнта слід госпіталізувати і уважно спостерігати за ним протягом 72 годин.

Якщо пацієнт не втратив свідомості, слід якнайшвидше зробити промивання шлунка або спровокувати блювання. Якщо пацієнт є непритомним, перед початком промивання шлунка слід для профілактики аспірації провести інтубацію трахеї за допомогою трубки з манжетою, блювання у цьому випадку не викликають. Вказані заходи рекомендується проводити у тому випадку, якщо з моменту передозування пройшло 12 годин і навіть більше, оскільки антихолінергічна дія Анафранілу може сповільнювати випорожнення шлунка. Для сповільнення всмоктування препарату доцільним є застосування активованого вугілля.

Лікування грунтується на застосуванні сучасних методів інтенсивної терапії з постійним моні торуванням функцій серця, газового складу та електролітів крові, а також на вживанні за необхідності таких невідкладних заходів, як проти судомна терапія, штучна вентиляція легенів і методи реанімації. Відтоді, як з'явилися повідомлення про те, що фізостигмін може спричиняти виражену брадикардію, асистолію та судоми, застосовувати цей препарат для лікування передозування Анафранілу не рекомендується. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз неефективні, оскільки концентрації   кломіпраміну у плазмі крові незначні.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Досвід застосування Анафранілу у період вагітності обмежений. Оскільки відомі окремі повідомлення про можливий зв'язок між прийомом трициклічних антидепресантів і порушеннями розвитку плода, слід уникати застосування Анафранілу у період вагітності, за винятком тих випадків, коли очікуваний ефект від лікування матері безсумнівно перевищує потенційний ризик для плода.

У тих випадках, коли трициклічні антидепресанти застосовувалися у період вагітності і до настання пологів, у новонароджених протягом перших кількох годин або днів розвивався синдром відміни, що виявлявся у вигляді задишки, сонливості, колік, дратівливості, артеріальної гіпотензії або гіпертензії, тремору або спастичних явищ. Щоб уникнути розвитку цього синдрому, Анафраніл необхідно, по можливості, поступово відмінити, приблизно за 7 тижнів до очікуваних пологів. Оскільки активна речовина препарату проникає у грудне молоко, слід або припинити годування груддю, або поступово відмінити Анафраніл.

Діти. Препарат застосовують дітям старше 6 років. Досвіду застосування Анафранілу для лікування дітей віком до 6 років немає. Немає достатньо підтверджених даних щодо ефективності лікування дітей із депресивним статусом різної етіології, фобіями, панічними нападами, катаплексією, що супроводжує нарколепсію, та хронічним больовим синдромом. Таким чином, Анафраніл не призначають дітям із вищезазначеними показаннями.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. Пацієнти, які приймають Анафраніл, повинні бути попереджені про те, що у них можуть виникати нечіткість зору, сонливість та інші порушення з боку ЦНС і що у таких випадках їм слід відмовитися від керування авто транспортом, роботи з механізмами, а також від занять іншими видами діяльності, що потребують підвищеної уваги і швидкої реакції.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Сумісне призначення інгібіторів CYP1A2, CYP2C19 і CYP3A4 припускає підвищення концентрації кломіпраміну і зменшення N-десметилкломіпраміну, тому не обов'язково робити вплив на загальну фармакологію.

Інгібітори MAO, які також потенціюють інгібітори CYP2D6 in vivo, такі як моклобемід, протипоказані для сумісного призначення з кломіпраміном.  

Анти аритмічні препарати (такі як хінідин і пропафенон), які потенціюють інгібітори CYP2D6, не потрібно застосовувати у комбінації з тріциклічними антидепресантами.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, які є інгібіторами CYP2D6, такі як флуоксетин, пароксетин або серталін, включаючи CYP1A2 і CYP2C19 (наприклад, флувоксамін), можливо, також збільшують концентрації кломіпраміну у плазмі крові з відповідними несприятливими ефектами. Стійкий рівень кломіпраміну в сироватці крові збільшується приблизно у 4 рази при одночасному застосуванні з флувоксаміном                 (N-десметилкломіпрамін зменшується приблизно у 2 рази).

Сумісне лікування нейролептиками (наприклад, фенотіазинами) може призвести до збільшення трициклічних антидепресантів у плазмі крові, зниження судомного порогу та нападів. Комбінація з тіоризадином може призводити до тяжких серцевих аритмій.

Сумісне застосування з тербінафіном, котрий є сильним інгібітором CYP2D6, може збільшувати експозицію та акумуляцію кломіпраміну та його N-дем етильованих метаболітів. Як наслідок, при сумісному застосуванні препаратів необхідно корегувати дозу Анафранілу.

Сумісне застосування з антагоністами гістамін₂ (Н₂)-рецепторів, циметидином (інгібітором кількох ферментів P₄₅₀, включаючи CYP2D6 і CYP3A4) може збільшувати концентрацію трициклічних антидепресантів у плазмі крові, тому їх доза має бути зменшена.

Взаємодія між постійним прийомом пероральних контрацептивів (15 або 30 мг етинілест радіолу щодня) та Анафранілом (25 мг щодня) не встановлена. Естрогени не відомі як інгібітори CYP2D6, основний фермент залучений у кліренс кломіпраміну, і тому взаємодія не передбачається. Хоча у деяких випадках при застосуванні високої дози естрогену (50 мг щодня) та трициклічного антидепресанту іміпраміну відмічалося посилення побічних реакцій та терапевтичної реакції, але незрозумілим є відношення значущості цих випадків до кломіпраміну і зменшеня доз естрогену. Рекомендується контроль терапевтичних реакцій трициклічних антидепресантів.

Метилфенідат (наприклад, Риталін) може сприяти збільшенню концентрації трициклічних антидепресантів, можливо, пригнічуючи їх метаболізм, тому необхідно корегувати дозу Анафранілу.

Деякі трициклічні антидепресанти можуть посилювати антикоагулянт ну дію кумаринів (наприклад, варфарину), можливо, шляхом інгібування їх метаболізму (CYP2C9). Рекомендується моніторинг протромбіну у плазмі крові.

Сумісне застосування Анафранілу з препаратами-індукторами цитохрому Р_450, особливо CYP3A4, CYP2C19 та/або CYP1A2, може посилювати метаболізм та знижувати ефективність Анафранілу.

• Індуктори CYP3A та CYP2C, такі як рифампіцин   або проти судомні препарати (наприклад барбітурати, карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), можуть привести до зниження концентрації кломіпраміну у плазмі крові.

• Відомі індуктори CYP1A2 (наприклад, нікотин/інші компоненти, цигарковий дим) знижують концентрації трициклічних антидепресантів. Рівноважна концентрація кломіпраміну в осіб, які курять, у 2 рази нижче порівняно з концентрацією в осіб, які не курять.

Кломіпрамін як in vivo, так і in vitro інгібує активність CYP2D6 (окиснення спартеїну) і, як наслідок, кломіпрамін може збільшувати концентрації одночасно застосованих препаратів, що метаболізуються, головним чином, за участю CYP2D6, в осіб із фенотипом сильного метаболізатора.

Анти адренергічні препарати, що впливають на нейрональну передачу збудження. Анафраніл може знижувати або повністю усувати антигіпертензивну дію гуанетидину, бетанідину, резерпіну, клонідину та альфа-метилдопи. Тому у тих випадках, коли одночасно з прийомом Анафранілу необхідно лікування артеріальної гіпертензії, слід застосовувати лікарські засоби іншого типу (наприклад, вазодилататори або бета-адреноблокатори).

Антихолінергічні засоби. Трициклічні антидепресанти можуть посилювати антихолінергічну дію ряду засобів (наприклад, фенотіазинів, антипаркінсонічних, антигістамінних препаратів, атропіну, біперидену) на орган зору, ЦНС, кишечник і сечовий міхур. Існує ризик розвитку гіпертермії.

Засоби, що пригнічують ЦНС. Трициклічні антидепресанти можуть посилювати дію алкоголю та інших засобів, що чинять пригнічу вальну дію на ЦНС (наприклад, опіатів, барбітуратів, бензодіазепінів або засобів для центральних анестетик ів).

Діуретичні засоби. Сумісне застосування Анафранілу з діуретиками може призвести до гіпокаліємії, яка у свою чергу збільшує ризик подовження інтервалу QTс та тріпотіння-мерехтіння шлуночків. Гіпокаліємію треба пролікувати перед призначенням Анафранілу. Слід коригувати також і виникнення інших електролітних відхилень, наприклад, гіпомагніємії.

Інгібітори МАО. Не слід призначати Анафраніл протягом щонайменше 2 тижнів після відміни інгібіторів МАО (існує ризик розвитку таких тяжких симптомів і станів, як гіпертонічний криз, гіперпірексія, міоклонус, ажиатація, генералізовані судоми, делірій і кома). Такого ж правила слід дотримуватися у тому випадку, якщо інгібітор МАО призначається після попереднього лікування Анафранілом. У будь-якому з цих випадків початкові дози Анафранілу або інгібіторів МАО мають бути невеликими, їх слід підвищувати поступово, під постійним контролем ефектів препарату.

Наявний ризик свідчить, що Анафраніл можна застосовувати не раніше ніж через 24 години після відміни інгібіторів МАО-А зворотної дії, таких як моклобемід. Але, якщо подібний препарат призначається після відміни Анафранілу, тривалість перерви має становити мінімум 2 тижні.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну. Застосування Анафранілу у поєднанні з цими засобами може призвести до посилення дії на серотонін ову систему.

Серотонергічні засоби. Синдром серотоніну може зустрічатися, коли кломіпрамін застосовується із серотонергічними препаратами, такими як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRIs) і інгібітори зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (SNaRIs), трициклічними антидепресантами або літієм. Для флуоксетину період напів виведення становить 2-3 тижні, який рекомендується витримати до і після лікування флуоксетином.

Симпатоміметичні засоби. Анафраніл може посилювати дію на серцево-судинну систему адреналіну, норадреналіну, ізопреналіну, ефедрину та фенілефрину (у тому числі й тоді, коли ці речовини входять до складу місцевих анестетик ів).

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання. Захищати від дії вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в коробці з картону пакувального.

Категорія відпуску. За рецептом.