вторинний гіперпаратиреоз у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на діалізі, у т.ч. у складі комбінованої терапії, що включає препарати, що зв'язують фосфати та/або вітамін D; зниження гіперкальціємії у хворих з карциномою паращитовидних залоз

Пігулки, вкриті плівковою оболонкою 1 табл.
цинакалцету гідрохлорид (у перерахунку на цинакалцет)

30 мг
60 мг
90 мг

у блістер 14 шт.; у пачці картонної 1, 2 та 6 блістерів.

Кальцій-чутливі рецептори, що знаходяться на поверхні головних клітин паращитовидної залози, є основними регуляторами секреції паратиреоїдного гормону (ПТГ). Цинакалцет має кальційміметичну дію, що безпосередньо знижує рівень ПТГ, підвищуючи чутливість даного рецептора до позаклітинного кальцію. Зниження рівня ПТГ супроводжується зниженням вмісту кальцію у сироватці крові.

Зниження рівня ПТГ корелює із концентрацією цинакалцету. Незабаром після введення цинакалцету рівень ПТГ починає знижуватись; при цьому максимальне зниження відбувається приблизно через 2-6 годин після дози, що відповідає Cmax. Після цього концентрація цинакалцету починає знижуватися, а рівень ПТГ збільшується протягом 12 годин після введення дози, супресія ПТГ залишається приблизно на тому самому рівні до кінця добового інтервалу при режимі дозування 1 раз на день. Рівень ПТГ у клінічних дослідженнях препарату Мімпара вимірювався наприкінці інтервалу дозування.

Після досягнення стабільної фази концентрація кальцію в сироватці залишається на постійному рівні протягом усього інтервалу між прийомами препарату.

Вторинний гіперпаратиреоз

Три клінічні дослідження тривалістю 6 місяців (подвійні сліпі, плацебо-контрольовані) проводилися у пацієнтів з діагнозом термінальної стадії ниркової недостатності (ТСПН) з неконтрольованою формою вторинного гіперпаратиреозу, що перебувають на діалізі (1136 пацієнтів). Середні початкові показники концентрації інтактного паратиреоїдного гормону (іПТГ) у 3 клінічних дослідженнях становили 733 та 683 пг/мл (77,8 та 72,4 пмоль/л) у групах цинакалцету та плацебо відповідно, 66% пацієнтів приймали препарат D; зв'язувальні фосфати. У пацієнтів, які приймають цинакалцет, відзначалося значне зниження рівнів іПТГ, кальцій-фосфорного продукту у сироватці (Ca×P), кальцію та фосфору порівняно з пацієнтами у групі плацебо, які отримували стандартну терапію. Зниження рівнів іПТГ та Ca×P підтримувалося протягом 12 місяців терапії. Цинакалцет знижував рівні іПТГ, Ca×P, кальцію та фосфору незалежно від початкових рівнів іПТГ або Ca×P, режиму діалізу (перитонеальний діаліз у порівнянні з гемодіалізом), тривалості діалізу, і від того, чи застосовувався вітамін D.

Зниження рівнів ПТГ асоціювалося з незначним зниженням рівнів маркерів кісткового метаболізму (специфічної кісткової ЛФ, N-телопептидів, оновлення кісткової тканини та кісткового фіброзу). При проведенні ретроспективного аналізу пулу даних, зібраних за підсумками 6- та 12-місячних клінічних досліджень, за допомогою методу Каплана-Мейєра показники кісткових переломів та паратиреоїдектомій були нижчими у групі цинакалцету порівняно з контрольною групою.

Попередні дослідження щодо пацієнтів, які страждають на хронічну хворобу нирок (ХХН) та вторинний гіперпаратиреоз, що не перебувають на діалізі, вказують на те, що цинакалцет знижував рівні ПТГ аналогічним чином, у пацієнтів з діагнозом ТСПН та вторинним гіперпаратиреозом, що знаходяться на діазезі. Однак для пацієнтів з нирковою недостатністю в передіалізній стадії не були встановлені ефективність, безпека, оптимальні дозування та цілі терапії. Дані дослідження показали, що у хворих на ХХН, що не перебувають на діалізі та одержують цинакалцет, існує більший ризик розвитку гіпокальціємії порівняно з хворими, які мають ТСПН, які одержують цинакалцет і перебувають на діалізі, що може бути обумовлено нижчим початковим рівнем кальцію та/або залишковою функцією.

Карцинома паращитовидних залоз

В ході основного дослідження 29 пацієнтів (21 пацієнт з діагнозом карцинома паращитовидних залоз, 8 - з неконтрольованим первинним гіперпаратиреозом, після неефективної хірургічної операції або при протипоказаннях до операції отримували цинакалцет протягом 2 років (середня тривалість терапії 188 днів). 30 мг 2 рази на день до 90 мг 4 рази на день. Основною метою дослідження було зниження рівня кальцію в сироватці крові на ≥1 мг/дл (≥0,25 ммоль/л). з 21 пацієнта з карциномою паращитовидних залоз відзначалося зниження рівня кальцію в сироватці на ≥1 мг/дл (≥0,25 ммоль/л).

Після перорального прийому препарату Мімпара Сmax цинакалцету в плазмі крові досягається приблизно через 2-6 годин. Абсолютна біодоступність при прийомі натщесерце, встановлена на підставі порівняння результатів різних досліджень, становила приблизно 20-25%. Прийом препарату Мімпара разом з їжею збільшував біодоступність цинакалцету приблизно на 50-80%. Подібне підвищення концентрації в плазмі спостерігалося незалежно від вмісту жиру в їжі. Після всмоктування зниження концентрації відбувається у два етапи: початковий Т1/2 становить приблизно 6 годин, остаточний – від 30 до 40 годин. Стабільний вміст препарату досягається протягом 7 днів з мінімальною кумуляцією. Збільшення AUC та Cmax відбувається практично лінійно в діапазоні дозування – 30-180 мг 1 раз на день. При дозах понад 200 мг спостерігається насичення абсорбції, ймовірно внаслідок поганої розчинності. Фармакокінетичні параметри цинакалцету не змінюються з часом. Відзначається високий обсяг розподілу (приблизно 1000 л), що вказує на широке розподілення. Приблизно на 97% зв'язується з білками плазми та в мінімальній кількості розподіляється в еритроцити. Цинакалцет метаболізується безліччю ферментів, переважно CYP3A4 та CYP1A2 (роль CYP1A2 не була підтверджена клінічними методами). Основні метаболіти у циркуляції неактивні. Згідно з даними досліджень in vitro, цинакалцет є потужним інгібітором CYP2D6, проте при концентраціях, що досягалися в клінічних умовах, не пригнічує активність інших ферментів CYP, в т.ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4, і також не є індуктором CYP1A2, CYP2C19 та CYP3A4. Після введення здоровим добровольцям 75 мг міченої радіоізотопним методом дози, цинакалцет піддавався швидкому та широкому окисному метаболізму з подальшою кон'югацією. Виведення радіоактивності відбувалося переважно внаслідок екскреції метаболітів через нирки. Приблизно 80% дози, що вводиться, виявлялося в сечі і 15% - у фекаліях.

Літні: у фармакокінетиці цинакалцету не зазначено клінічно значимих відмінностей, пов'язаних із віком хворих.

Ниркова недостатність: фармакокінетичний профіль цинакалцету у хворих з нирковою недостатністю у легкій, середній та тяжкій формі, і у хворих, які перебувають на гемодіалізі або перитонеальному діалізі, можна порівняти з параметрами, що спостерігаються у здорових добровольців.

Печінкова недостатність: печінкова недостатність легкого ступеня вираженості не має помітного впливу на фармакокінетику цинакалцету. У порівнянні з групою з нормальною функцією печінки, середні показники AUC були приблизно в 2 рази вищими у групі з помірними порушеннями функції печінки і приблизно в 4 рази вищими — при тяжкій формі печінкової недостатності. Середній Т1/2 у хворих, які страждають на помірну та тяжку форму печінкової недостатності, пролонгується відповідно на 33 і 70%. Печінкова недостатність не впливає рівень зв'язування цинакалцета з білками. Оскільки підбір доз для кожного хворого проводиться на підставі параметрів ефективності та безпеки, для хворих, які страждають на печінкову недостатність, не потрібно проводити додаткову корекцію дози (див. «Спосіб застосування та дози», «Особливі вказівки» та «Запобіжні заходи»).

Стать: кліренс цинакалцету може бути нижчим у жінок, ніж у чоловіків. Оскільки добір доз проводиться індивідуально, не потрібно проводити додаткову корекцію дози залежно від статі пацієнта.

Діти та підлітки: фармакокінетика цинакалцету не вивчалася у хворих молодше 18 років.

Куріння: рівень кліренсу цинакалцету вищий у курців, ніж у некурців. Очевидно, це зумовлено індукцією метаболізму, що проходить за посередництвом CYP1A2. Якщо хворий припиняє або починає курити під час терапії, рівень цинакалцету в плазмі може змінитися і може знадобитися корекція дози.

Доклінічні дослідження безпеки: не було виявлено ні генотоксичного, ні канцерогенного потенціалу цинакалцету. Безпечний діапазон, за даними токсикологічних досліджень, є досить вузьким, оскільки в експериментах на тварин обмежуючим дозу фактором була гіпокальціємія. Розвиток катаракти та помутніння кришталика спостерігалися при проведенні токсикологічних та канцерогенних досліджень на гризунах із багаторазовим введенням доз. Однак такі явища не спостерігалися в експериментах на собаках чи мавпах, або в ході клінічних досліджень, де проводився моніторинг щодо утворення катаракти. Відомо, що у гризунів катаракту може виникати як наслідок гіпокальціємії.

Клінічні дані щодо застосування цинакалцету при вагітності відсутні. Як показали доклінічні дослідження на кроликах, цинакалцет проникає крізь плацентарний бар'єр. В експериментах на тваринах не було виявлено прямого негативного впливу на перебіг вагітності, пологів або постнатального розвитку. Не було також виявлено ні ембріотоксичної, ні тератогенної дії в ході експериментів на вагітних самках щурів та кролів, за винятком зниження ваги зародків у щурів при використанні доз, токсичних для вагітних самок. При вагітності препарат Мімпара слід застосовувати лише у випадках, якщо потенційна користь виправдовує потенційний ризик для плода.

До цього часу не вивчена можливість попадання цинакалцету в молоко жінки, що годує. Цинакалцет потрапляє в молоко щурів, що годують, при цьому відзначається високе співвідношення рівнів у молоці до рівнів у плазмі. Після ретельної оцінки співвідношення ризик/корисність слід прийняти рішення про припинення годування груддю або прийому препарату Мімпара.

підвищена чутливість до активного компонента або до будь-яких інших компонентів препарату;

дитячий вік віком до 18 років.

Вторинний гіперпаратиреоз

У ході контрольованих клінічних досліджень було отримано дані у 656 хворих, які приймали препарат Мімпара, та 470 хворих, які приймали плацебо тривалістю до 6 місяців. Найпоширенішими побічними ефектами були нудота і блювання, які відзначалися відповідно у 31% хворих у групі терапії Мімпара та 19% хворих у групі плацебо, а також у 27% хворих у групі терапії Мімпара та у 15% хворих у групі плацебо. Нудота і блювота були легким і помірним ступенем вираженості і в більшості випадків мали короткочасний характер. Припинення терапії в результаті розвитку небажаних ефектів було викликане, головним чином, нудотою (1% у групі плацебо; 5% у групі цинакалцету) та блювотою (lt; 1% у групі плацебо; 4% у групі цинакалцету).

Побічні реакції, які класифікуються як побічні явища, які, принаймні можливо пов'язані із застосуванням цинакалцету і на підставі оцінки такого взаємозв'язку з урахуванням переважання побічних ефектів у терапевтичній групі, у порівнянні з групою плацебо, що спостерігалися в ході подвійних сліпих клінічних досліджень, наведені нижче з дотриманням (gt;1/10); часто (gt; 1/100, lt; 1/10); іноді (gt; 1/1000, 1/100); рідко (gt; 1/10000, lt; 1/1000); дуже рідко (lt; 1/10000).

Порушення з боку імунної системи: іноді реакції гіперчутливості.

Порушення метаболізму та прийому їжі: часто – анорексія.

Порушення з боку нервової системи: часто – запаморочення, парестезії; іноді судоми.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, блювання; іноді – диспепсія, діарея.

Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини: часто – висип.

Порушення з боку скелетної мускулатури, сполучної тканини та кісткової системи: часто – міалгія.

Загальні порушення та реакції: часто – астенія.

Лабораторні показники: часто - гіпокальціємія (див. «Особливі вказівки»), зниження рівня тестостерону (див. «Запобіжні заходи»).

Карцинома паращитовидних залоз

Профіль безпеки Мімпара в цій популяції хворих в цілому відповідає картині, що спостерігається у хворих, які страждають на хронічне захворювання нирок. У цій популяції хворих на найпоширеніші побічні ефекти були нудота і блювання.

Постмаркетингові спостереження

У пацієнтів із серцевою недостатністю, які приймали цинакалцет під час постмаркетингових досліджень, реєструвалися окремі ідіосинкразичні випадки гіпотензії та/або погіршення серцевої недостатності.

Всередину, під час їжі або невдовзі після їди, оскільки в ході досліджень було показано, що біодоступність цинакалцету збільшується при прийомі препарату з їжею (див. «Фармакокінетика»). Пігулки потрібно приймати повністю.

Печінкова недостатність

При лікуванні хворих, які страждають на печінкову недостатність, початкову дозу змінювати не потрібно. Препарат Мімпара слід приймати з обережністю хворим, які страждають на печінкову недостатність у середній та тяжкій формі. Слід ретельно спостерігати за лікуванням під час титрування дози та при тривалій терапії (див. «Особливі вказівки», «Запобіжні заходи» та «Фармакокінетика»).

Вторинний гіперпаратиреоз

Дорослі та літні (gt;65 років): рекомендована початкова доза становить 30 мг 1 раз на день. Титрування дози слід проводити кожні 2-4 тижні до максимальної дози - 180 мг (1 раз на день), при якій у хворих на діалізі досягається необхідний рівень ПТГ в діапазоні 150-300 пг/мл (15,9-31,8 пмоль/л), що визначається за вмістом ІПТГ. Аналіз рівня ПТГ повинен проводитися не раніше як через 12 годин після прийому препарату Мімпара. Оцінюючи рівня ПТГ слід дотримуватися сучасних рекомендацій. Вимірювання рівня ПТГ слід проводити через 1-4 тижні після початку терапії або коригування дози препарату Мімпара. При прийомі дози, що підтримує, моніторинг рівня ПТГ повинен проводитися приблизно 1 раз на 1-3 міс. Для вимірювання рівня ПТГ можна використовувати вміст іПТГ або біоінтактного ПТГ (біПТГ); терапія препаратом Мімпара не змінює співвідношення між іПТГ та біПТГ. Інформація про фармакокінетичний/фармакодинамічний (ФК/ФД) профіль цинакалцету наведена в розділі «Фармакодинаміка».

Під час титрування дози необхідно проводити моніторинг рівня кальцію в сироватці крові, в т.ч. через 1 тиж після початку терапії або коригування дози. При досягненні підтримуючої дози рівень кальцію в сироватці крові повинен вимірюватися приблизно 2 рази на міс. Якщо рівень кальцію в сироватці знижується нижче нормального діапазону, необхідно вжити відповідних заходів (див. «Особливі вказівки»). Супутню терапію з використанням препаратів, що зв'язують фосфати та/або вітамін D, потрібно коригувати за необхідності.

Карцинома паращитовидних залоз

Дорослі та літні (gt;65 років): рекомендована початкова доза становить 30 мг, кратність прийому – 2 рази на день. Титрування дози слід проводити кожні 2-4 тижні в послідовності змін дозування: 30 мг 2 рази на день; 60 мг 2 рази на день; 90 мг 2 рази на день і 90 мг 3 або 4 рази на день (при необхідності, для зниження концентрації кальцію в сироватці крові до верхньої межі нормального діапазону або нижче за цей рівень). Максимальна доза, що застосовувалася під час клінічних досліджень, становила 90 мг при кратності 4 рази на день. Рівні кальцію в сироватці крові повинні вимірюватися через 1 тиж після початку терапії або коригування дози. При досягненні дози, що підтримує, рівень кальцію в сироватці крові повинен вимірюватися кожні 2-3 міс. Після титрування доз до досягнення максимального дозування слід проводити періодичний моніторинг рівня кальцію в сироватці крові; якщо не вдається підтримати клінічно значуще зниження рівня кальцію в сироватці, слід вирішити питання про припинення терапії (див. «Фармакодинаміка»).

Симптоми: гіпокальціємія; у разі передозування у хворих слід моніторувати симптоми та ознаки гіпокальціємії.

Лікування: симптоматична та підтримуюча терапія. Оскільки рівень зв'язування цинакалцету з білками високий, гемодіаліз не є ефективним терапевтичним методом при передозуванні.

Дози, титровані до рівня до 300 мг (1 раз на день), безпечні для хворих на діаліз.

Ефект інших лікарських засобів на цинакалцет

Цинакалцет частково метаболізується ферментом CYP3A4. Одночасний прийом 200 мг кетоконазолу 2 рази на день (виражений інгібітор CYP3A4) спричиняв підвищення рівнів цинакалцету приблизно в 2 рази. Може знадобитися коригування дози препарату Мімпара, якщо хворий під час терапії починає або припиняє приймати потужний інгібітор (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, телітроміцин, вориконазол, ритонавір) або індуктори активності цього ферменту (наприклад, рифампіцин – див. “Особливі вказівки”).

Дані, отримані під час експериментів in vitro, вказують на те, що цинакалцет частково метаболізується ферментом CYP1A2. Куріння стимулює активність CYP1A2; було зазначено, що кліренс цинакалцету на 36–38% вищий у курців, ніж у некурців. Ефект інгібіторів CYP1A2 (флувоксаміну, ципрофлоксацину) на рівні цинакалцету в плазмі не вивчався. Може знадобитися корекція дози, якщо під час терапії препаратом Мімпара хворий починає або припиняє куріння, або починає або припиняє одночасний прийом інгібіторів CYP1A2.

Кальцію карбонат: одночасне застосування кальцію карбонату (одноразова доза 1500 мг) не змінювало фармакокінетику цинакалцету.

Севеламер: одночасне застосування севеламеру (2400 мг 3 рази на день) не впливало на фармакокінетику цинакалцету.

Пантопразол: одночасне застосування пантопразолу (80 мг 1 раз на день) не змінювало фармакокінетику цинакалцету.

Ефект цинакалцету на інші лікарські препарати

Лікарські препарати, що метаболізуються ферментом P450 2D6 (CYP2D6): цинакалцет є потужним інгібітором CYP2D6. Може знадобитися коригування дози лікарських препаратів при одночасному прийомі з препаратом Мімпара, якщо такі засоби переважно метаболізуються CYP2D6, мають вузький терапевтичний індекс та вимагають індивідуального підбору дози (наприклад, флекаїнід, пропафенон, метопролол, що призначається при серцевій недостатності; дезипрамін, нортрім). «Запобіжні заходи»).

Дезіпрамін: одночасний прийом дози 90 мг цинакалцету 1 раз на день з 50 мг дезіпраміну, трициклічного антидепресанту, що переважно метаболізується CYP2D6, значно (в 3,6 раза) підвищувало рівень експозиції дезіпраміну у хворих з активним метаболізмом CYP2D6.

Варфарин: багаторазовий пероральний прийом цинакалцету не впливав на фармакокінетику або фармакодинаміку варфарину (вимірювали ПВ та VII фактор зсідання крові).

Відсутність ефекту цинакалцету на фармакокінетику R- та S-варфарину та відсутність аутоіндукції ферментів у хворих після багаторазового дозування вказує на те, що цинакалцет не є індуктором CYP3A4, CYP1A2 або CYP2C9 у людини.

Загальні запобіжні заходи

При хронічному пригніченні концентрації ПТГ нижче рівня, що становить приблизно 1,5 від верхньої межі норми за результатами аналізу іПТГ, може розвинутись адинамічна хвороба кістки. Якщо рівень ПТГ знизиться нижче рекомендованого діапазону, хворим на фоні терапії препаратом Мімпара, слід зменшити дозу Мімпари та/або вітаміну D, або припинити терапію.

Рівень тестостерону

Рівень тестостерону часто буває нижчим за норму у хворих з ТСПН. Дані клінічного дослідження за участю хворих з ТСПН та діалізу показали, що рівень вільного тестостерону знижувався в середньому на 31,3% у хворих, які приймають препарат Мімпара, та на 16,3% у хворих у групі плацебо через 6 місяців після початку терапії.

Клінічна значущість зниження рівнів сироваткового тестостерону не встановлена.

Печінкова недостатність

Оскільки у хворих, які страждають на печінкову недостатність у середній тяжкості та тяжкій формі (за класифікацією Чайлд-П'ю), рівень цинакалцету в плазмі може бути в 2–4 рази вищим. Таким хворим слід приймати препарат Мімпара з обережністю та проводити ретельний моніторинг під час лікування (див. «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Взаємодія

Необхідно бути обережними при одночасному прийомі препарату Мімпара з потужними інгібіторами або індукторами CYP3A4 та/або CYP1A2. Можлива корекція дози препарату Мімпара (див. «Взаємодія»).

Потрібно бути обережними при одночасному прийомі Мімпари з лікарськими препаратами, що мають вузький терапевтичний індекс і потребують індивідуального підбору дози, які переважно метаболізуються CYP2D6. Може знадобитися коригування дози препаратів, що приймаються одночасно (див. «Взаємодія»).

У курців рівень цинакалцету в плазмі крові може бути нижчим внаслідок індукції метаболізму, що проходить за посередництвом CYP1A2. Може знадобитися корекція дози, якщо хворий починає або припиняє курити під час терапії цинакалцетом (див. «Взаємодія»).

Судоми

У ході 3 досліджень за участю хворих, які страждають на ХХН і перебувають на діалізі, у 5% хворих у кожній із груп, які отримували Мімпару або плацебо, на момент початку терапії були зафіксовані відомості про напади судом. При проведенні цих досліджень судоми відзначалися у 1,4% хворих, які отримували препарат Мімпара, та у 0,4% хворих із групи плацебо. Хоча причини сполучених відмінностей щодо частоти виникнення судом незрозумілі, поріг виникнення судомних нападів знижується за значного зниження рівня кальцію в сироватці крові.

Гіпотензія та/або погіршення серцевої недостатності

У пацієнтів із серцевою недостатністю та приймаючих цинакалцет, під час постмаркетингових досліджень реєструвалися окремі ідіосинкразичні випадки гіпотензії та/або погіршення серцевої недостатності, у яких причинний зв'язок із цинакалцетом не може бути повністю виключений та може бути обумовлений зниженням рівня кальцію у сироватці крові. Дані клінічних досліджень показали, що гіпотензія виникала у 7% пацієнтів, які отримували цинакалцет, і у 12% пацієнтів, які отримували плацебо, а серцева недостатність – у 2% пацієнтів, які отримували цинакалцет або плацебо.

Сироватковий кальцій

Терапію препаратом Мімпара не слід проводити хворим з рівнем кальцію в сироватці крові (з поправкою на альбумін) нижче за мінімальну межу нормального діапазону. Оскільки цинакалцет знижує рівень кальцію в сироватці крові, необхідно проводити ретельний моніторинг хворих щодо розвитку гіпокальціємії (див. «Спосіб застосування та дози»). У хворих з діагнозом ХХН, що перебувають на діалізі, при прийомі препарату Мімпара рівень кальцію в сироватці крові у 4% випадків був нижчим за 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л). У разі гіпокальціємії, для підвищення рівня кальцію в сироватці крові, можна використовувати кальційвмісні та фосфатзв'язуючі препарати, вітамін D та/або провести корекцію концентрації кальцію в розчині при діалізі. При персистуючій гіпокальціємії слід зменшити дозу або припинити прийом препарату Мімпара. Потенційними ознаками розвитку гіпокальціємії можуть бути парестезії, міалгії, судоми, тетанії та конвульсії.

Цинакалцет не показаний пацієнтам з діагнозом ХХН, які не перебувають на діалізі. Попередні дослідження показали, що у пацієнтів з діагнозом ХХН, що не перебувають на діалізі, зростає ризик розвитку гіпокальціємії (рівень сироваткового кальцію lt; 8,4 мг/дл — 2,1 ммоль/л) у порівнянні з пацієнтами, які отримують діаліз, що може бути обумовлено нижчим початковим рівнем кальцію.

Вплив на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами

Дослідження щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами не проводили.

При температурі не вище 30 °C.